Neoadjuvant chemoradiation therapy for rectal cancer: current status and perspectives for the surgeon
Review Article

直肠癌新辅助放化疗的现状与展望

Sérgio Eduardo Alonso Araújo1,2, Guilherme Pagin São Julião3, Angelita Habr-Gama3,4, Bruna Borba Vailati3, Rodrigo Oliva Perez3,5,6

1Oncology Division, Albert Einstein Hospital, São Paulo, Brazil; 2Colorectal Surgery Division, School of Medicine, University of Sao Paulo, São Paulo, Brazil; 3Angelita and Joaquim Gama Institute, São Paulo, Brazil; 4School of Medicine, University of São Paulo, São Paulo, Brazil; 5Ludwig Institute for Cancer Research, Sao Paulo Branch, São Paulo, Brazil; 6Surgical Oncology Division, BP- A Beneficência Portuguesa de São Paulo, Brazil

Contributions: (I) Conception and design: All authors; (II) Administrative support: None; (III) Provision of study materials or patients: None; (IV) Collection and assembly of data: None; (V) Data analysis and interpretation: None; (VI) Manuscript writing: All authors; (VII) Final approval of manuscript: All authors.

Correspondence to: Rodrigo Oliva Perez, MD. Angelita and Joaquim Gama Institute, São Paulo, Brazil. Email: rodrigo.operez@gmail.com.

摘要：近几十年来，直肠癌的现代化治疗模式变得越来越复杂。在局部晚期低位直肠癌的治疗策略中引入新辅助放化疗增加了许多变量因素，这些因素可能影响最终的手术甚至非手术治疗。特定的放化疗方案、新辅助治疗与手术的间隔时间及评估肿瘤反应所使用的工具都可能影响最终的手术决定，应谨慎解释。本文就目前临床上常用的直肠癌新辅助放化疗方案、具体间隔期及最终的手术或非手术治疗策略做一综述。

关键词：直肠癌；新辅助治疗；全直肠系膜切除术

Received: 03 January 2017; Accepted: 16 January 2017; Published: 04 May 2017.

doi: 10.21037/ales.2017.03.18

引言

近15年来，直肠癌的临床决策出现了显著进展。先前的局部进展期直肠癌患者围手术期化疗或放疗后复发率高达40%[1]。多年来，治疗前后肿瘤分期、术前多学科治疗、新的手术技术和详细的病理分析越来越受到重视，有助于改善患者的疗效和预后。因此，直肠癌患者的管理已涉及多学科，需要内科医生和外科医生的协调努力，定期举行多学科会议是获得这种协调同步的最佳方式[2]。

进展期直肠癌治疗策略的变化强调了一种旨在提高肿瘤安全、功能保存和生活质量的更加个体化的方法。放化疗（chemoradiation therapy，CRT）的使用伴随着全直肠系膜切除术（total mesorectal excision，TME）[3]，是直肠癌最重要的干预措施之一，自20世纪90年代以来，CRT就一直是直肠癌治疗的重要组成部分。因此，这些与降低发病率、改善功能和生活质量潜在相关的治疗方式对患者和费用承担者均具有重要意义[4]。

本文对当前和未来使用CRT治疗局部进展期直肠癌的证据进行综述。

重要前提：TME的角色

手术仍然是进展期直肠癌治疗的首选。通过适当的外科技术完成完整的TME是保证肿瘤预后和减少术中术后并发症的关键[5,6]。采用传统或微创的方法在内脏筋膜和骶前筋膜之间进行精确的解剖，可以完整地切除原发性肿瘤和相关的系膜淋巴结。TME还可以防止植物神经损伤和术中出血。此项手术应该由经验丰富的外科医生进行，以减少并发症发生率的同时提高生存率[7]。

局部复发的主要决定因素之一是残留（未切除）的部分直肠系膜内存在肿瘤灶[5]。远端直肠系膜扩散通常比壁内扩散延伸得更远，导致癌细胞巢可远离原发肿瘤达3～4 cm[8]。因此，在直肠上部肿瘤中，直肠系膜切除术（也称为肿瘤特异性或部分切除术）应至少延伸至原发肿瘤远侧边缘5 cm以外，而中低位直肠肿瘤则要求完全的直肠系膜切除[9]。为了解决这些问题，Heald等人在1982年首次对TME进行了描述[3]。在特定的病例中单独应用TME可使局部复发率低至5%～10%。

另一个用于评估局部控制的关键指标是获得足够的环周切缘（circumferential radial margin，CRM）。在治疗前分期中，最常用的是通过专业的高分辨率磁共振成像，成像研究是TME术前规划和决定新辅助治疗需求的必要手段[10]。环周切缘阳性(≤1 mm）（CRM+）是局部复发和生存率下降的独立危险因素[5]。

新辅助放化疗：起源和原因

替代单纯治疗模式的多模式治疗，最初只在局部进展期直肠癌患者的术后进行。在TME手术被广泛采用和实践之前，多模式治疗已经成为局部晚期直肠癌患者的标准治疗方法[2]。GTSG和NSABP R-01试验证实了术后放化疗（chemoradiation therapyn，CRT）的有效性[11,12]。在GTSG-7175研究中，与单纯手术组相比，辅助CRT治疗的总复发率显著降低(33% vs 55%)[11]。尽管各组间的总生存率（OS）没有差异，但CRT组肿瘤发生复发的时间更长。相反，在NSABP R-01试验中，单独手术与手术加辅助放疗或加辅助化疗进行比较，尽管局部或远处复发率相似，但辅助化疗治疗的患者无病生存率（disease-free survival，DFS）有所提高[12]。这两项研究的结果构成了1990年美国国家癌症研究所共识声明的基础，该声明建议对Ⅱ期和Ⅲ期直肠癌进行辅助治疗[13]。早在1991年，首个报道辅助CRT对降低局部复发率和延长5年总生存期和DFS的益处的研究就已经发表[14]。

研究人员对新辅助CRT（neoadjuvant CRT，nCRT）的起始考虑是基于其促进原发性肿瘤和淋巴结在含氧量更高且无损伤的肿瘤组织中降期的可能性，从而使得肿瘤更易切除，并最终增加保肛的机会。额外的获利还包括由于辐照小肠体积较小而降低毒性，以及不辐照低位结直肠或结肠肛管吻合口而改善功能结果。

直肠癌的新辅助治疗通常通过选择两种主要策略之一来完成：术前短程放疗（short-course radiotherapy，SCRT）和长程nCRT。SCRT由5个格雷（Grays，Gy）的外照射组成，每天1次持续5天（5×5 Gy），1周内不进行化疗和手术。在长程nCRT中，术前使用每天1.8～2 Gy剂量的外照射放射治疗，同时给予5-氟尿嘧啶为基础的化疗，持续5～6周。全疗程剂量达到45～50.4 Gy，在8～12周的间歇期后进行根治性手术。

瑞典直肠癌研究报告，与未接受放疗的患者[15]相比，接受SCRT治疗的患者复发率较低（11% vs 27%），5年生存率较高（58% vs 48%；随访75个月），9年的癌症特异性生存率（74% vs 65%）。此外，更好的长期肿瘤学结果在近来的试验结果更新中得到证实[16]。接受术前SCRT治疗的直肠癌患者的生存获益与此试验具有完全相关性。由于TME不是本试验的标准技术，瑞典试验的外部有效性很难评估，特别是当我们强调单纯手术组的局部复发率为27%。

同时，荷兰TME试验也证明，在比较SCRT和单纯TME时，位于距肛缘10 cm以下的2年和10年肿瘤的局部控制率均更好[17,18]，但对OS未观察到影响。此外，如果我们考虑病理Ⅲ期直肠癌患者接受TME和阴性CRM的亚组分析，则SCRT的10年总生存率更优（50% vs 40%；P=0.032）。

按照逻辑步骤，进一步的需验证新辅助与辅助CRT相比的潜在优势。德国试验将患者随机分为nCRT和TME组，以及TME随后辅助CRT组[19]。实验组接受5040 cGy剂量放疗，同时输注5-FU。所有患者在完成CRT后6周进行TME，并在TME后1个月进行4个周期的5-FU辅助治疗。对照组的术后处理方式与实验组相同，只是在本组中增加了540 cGy的照射剂量。接受nCRT的患者5年（6% vs. 13%；P=0.006）和10年局部复发率（7% vs 10%；P=0.048）显著更低[19,20]。两组的远处复发率、总生存和DFS相似。如预期的那样，术前组的降期效果明显更好。nCRT组8%出现病理完全缓解（pathologic complete response，pCR），25%淋巴结阳性（术后组40%）。除了在最终病理分期方面的获益外，术前组完成治疗的概率也高于对照组。

尽管另外两项在美国进行的试验旨在比较nCRT与术后CRT，但肿瘤放射治疗组和国家外科辅助乳腺癌和大肠癌研究计划均因入组不足而提前终止。

目前的证据表明，与根治性手术相结合，进展期直肠癌的nCRT可显著降低局部复发率。此外，长疗程的CRT可能会降低CRM+的概率，并可能对手术保肛率产生积极影响，尽管仍没有足够的证据完全支持这一点[21]。加上在德国试验发表后，长程nCRT成为晚期直肠癌患者治疗的新标准。

nCRT：如何实施？短程与长程nCRT

长程nCRT的另一个替代策略是使用SCRT治疗可手术的直肠癌患者，正如之前瑞典和荷兰的研究所报道的那样。在考虑SCRT时，较短的新辅助方法和较低的成本是最有吸引力的。

SCRT和nCRT临床结果的比较在两个主要试验中进行。

在波兰试验中，两组之间的保肛率没有差异（分别为61.2%和58%）。然而，远程nCRT与更多的肿瘤降期相关（pCR:nCRT的16.1% vs 新辅助SCRT的0.7%），且CRM（+）率较低（12.9% vs 4.4%）[22]。在长期随访中，两组的局部复发率和总生存率没有差异。值得注意的是，这项试验的目的是评估长程CRT是否能提高保肛率，对评估复发率和生存率的差异效力并不高。尽管出现了有意义的缩小，但长程nCRT并没有提高保肛率。根据前期肿瘤多模式治疗前的特点来选择手术类型将有助于本试验的结果。

肿瘤放射治疗组（Trans-Tasman Radiation Oncology Group，TROG）的临床试验主要转归是治疗后局部复发。在这项研究中，两组的局部或远处复发率和总生存率没有差异。同样，经过长程的nCRT后，肿瘤降期的现象更为常见。然而，如在波兰试验中观察到的，当在每种治疗中考虑年百分率（annual percentage rate，APR）时，长程治疗没有益处（79% vs 77%）[23]。

根据MERCURY试验，磁共振成像（MRI）可能已经建立了鉴别高危直肠癌患者的标准[24]。对于明确可切除的癌症患者，单纯TME可提供良好的局部和全身控制。另一方面，对于具有局部复发高风险特征的患者，长程nCRT仍然是首选。最后，在一个过渡组别，SCRT后立即手术是一个不可否认的明智策略。

nCRT的主要缺点是治疗相关的毒性，尤其是在虚弱的患者中。通过减少化疗药物来降低毒性可能会对疗效产生负面影响。最终，由于直肠癌根治术有显著的发病率，复杂的病例可能不适合接受辅助化疗，导致总体依从率较低。

虽然长期nCRT存在毒性方面的缺点，但是SCRT仍然不是新的治疗标准[25]。当前正在进行的RAPIDO试验中，通过MRI确定的高危直肠癌患者随机接受nCRT（25×1.8或25×2 Gy加卡培他滨）和选择性术后辅助化疗或SCRT（5×5 Gy），然后进行全剂量化疗[26]。这些结果可能有助于了解目前新辅助治疗的选择。

nCRT与根治性手术的最佳间隔：追求pCR

为了增加肿瘤对nCRT的反应和pCR的发生率，一些研究小组建议延长CRT和根治性手术之间的间隔时间。最常见的是建议在CRT完成后6～8周进行TME，以最大限度地促进肿瘤消退，避免广泛的纤维化[27-30]。然而，一些研究表明，CRT和手术之间的较长间隔可能会增加pCR的发生率，而不会增加围手术期并发症或恶化肿瘤预后[27,29,30]。然而，这仍然是直肠癌管理中的一个正在争论的问题，最佳间隔时间尚未达成一致。

nCRT完成与根治术间隔时间问题长期受到关注。在里昂R90-01试验中，患者被随机分配在CRT完成后2周或6周进行手术[31]。临床反应从53.1%增加到71.7%。根据这些研究结果，使得6周成为CRT术后手术间隔的标准。

然而，这个间隔似乎还不够。2004年，Moore等人发现，与nCRT完成后6周手术的患者相比，等待7周以上手术患者的pCR的发生率从9%上升到23%[27]。几年后，Tulchinsky等人证明，nCRT完成和手术之间间隔更长的将有更高的pCR率：35% vs 17%（>7 vs ≤7周）（P=0.03）。7周后手术的患者DFS有显著的提高（P=0.05）[28]。

Habr-Gama等人则研究更长的间隔时间，在他们的回顾性研究中比较了从nCRT完成至接受手术的等待的时间≤12周与>12周的区别[30]。结果显示，两组的OS和DFS相似，验证这种方式的安全性。Kalady等人还观察到，当等待时间超过8周时，pCR的发生率更高，而且这些患者在5年后的OS和局部无复发生存率都比病理反应不完全的患者要好[32]。此外，3年后局部复发率在>8周组显著降低（1.2% vs 3.9%）。同一研究组还观察到两者的术后发病率或死亡率相似[29]。

Probst等人发表了一项回顾性观察研究，纳入来自美国国家癌症数据库的信息[33]。在这项研究中，对17 255例患者采用不同的区分（<6周，6～8周，>8周）评估间隔时间与pCR、手术发病率和肿瘤降期之间的关系。结果显示较长的间隔时间与较高pCR率和肿瘤降期相关。

尽管大量的回顾性研究支持延长CRT和手术之间间隔的潜在益处，但最近报道的GRECCAR-6研究结果却显示出相当令人失望的结果。CRT完成后7周和11周与根治性手术后的比较不仅导致pCR率没有差异，而且显示11周间隔组在直肠系膜质量和术后发病率方面的结果较差[34]。

在多模式治疗标准化和适当的TME手术后，远处复发的发生比局部复发更易发生。因此，术后辅助化疗至少应该推荐给部分（如果不是全部）接受nCRT治疗的患者。然而，高达27%的有资格接受辅助化疗的患者实际上从未接受过治疗，因为有相当一部分患者由于术后并发症或吻合口闭合而未能接受充分的治疗。一项包括15,000余例患者的系统性回顾表明，治疗延迟4周可导致OS降低14%[35]。此外，在nCRT完成和疗效评估之间的休息期使用化疗可能会增加临床完全缓解率（rates of clinical complete response，cCR）。Habr-Gama等人在这段间隔内增加了化疗，显示了cCR的增加率。在这项前瞻性研究中，34例直肠癌患者接受放疗及每21天一次的以5-氟尿嘧啶为主的6个周期化疗[36]。nCRT后至少12个月完全缓解率为65%。作者的结论是，虽然是初步的，但在静息期（也称为巩固化疗）和nCRT后加用化疗可导致相当高的完全缓解率。

nCRT后发生pCR的患者预后比无应答者好。在这些患者中，局部复发是罕见的，生存率是极好的。然而，对放化疗的反应是可变的。此外，实现pCR的患者比例不仅不可预测，而且很小。Garcia Aguilar等人进行了一项非随机试验，在nCRT和手术之间加入6周期mFOLFOX[37]。在没有额外6周期mFOLFOX的组中，18%的患者实现了pCR。在接受两个、四个或六个周期mFOLFOX6的患者组中，pCR率分别为25%、30%和38%。

目前的推荐建议手术安排在完成nCRT后6～8周作为标准。尽管如此，手术的最佳时机仍然存在争议，有证据支持较长的间隔时间可能会增加肿瘤缩小。

nCRT后的完全临床反应和观察等待策略

直肠癌的nCRT可能导致原发肿瘤明显的降期。事实上，肿瘤降期的程度可能与肿瘤远期预后的临床效果相关。生存率和疾病局部控制似乎与肿瘤消退直接相关，而完全病理反应与肿瘤预后的改善明显相关[38]。根治性手术仍然是局部晚期直肠癌患者治疗的基石。然而，高达33%的接受nCRT治疗的患者在手术切除时表现出pCR [31]。在pCR的背景下，局部复发率低于1%，5年生存率高于95%，这使我们怀疑TME对这些患者的真正益处[38]。此外，肿瘤降期和pCR为患者避免与TME相关的术后并发症，并避免造口，甚至于贯彻器官保留理念而避免任何手术切除提供可能。它也被称为观察等待（watch and wait，WW）法，由巴西圣保罗[39-42]一个中心的首次提出。

关于nCRT后直肠癌的根治性手术，一些围手术期并发症，包括血管损伤和骶前出血、感染、切口并发症、输尿管损伤以及泌尿和性功能障碍，都与该手术有关[43]。荷兰TME试验观察到院内术后死亡率和总并发症发生率分别为3%和47%[17,44]。

如果nCRT后没有存活的癌细胞，那么根治性手术可能不会增加临床获益，反而增加并发症的风险[45]。但是WW无法实现原发肿瘤和淋巴结反应的病理证实。因此，cCR被用作替代pCR的指标。cCR的确定是通过综合直肠指检、直肠镜直接显示及包或不包含活检确认的影像学检查评估后确定的。完全临床反应的定义应基于严格的临床和内镜检查结果。发现任何残留的浅表溃疡，不规则，或结节应立即手术治疗，包括经肛门全层切除术，甚至根治性切除TME。在这种情况下，应避免进行标准或侵袭性活检[46]。直肠内超声（Endorectal ultrasound，ERUS）成像和MRI是直肠癌分期的可用技术。一项荟萃分析结果显示，与MRI相比，ERUS对诊断直肠周围组织侵犯更为敏感（90% vs 82%）。然而，关于淋巴结受累的显像，两种方法的敏感性和特异性相似（分别为66%～67%和76%～78%）[47]。然而与基础影像学评估结果相比，荟萃分析显示，两种技术分别对pCR（ypT0）患者（48%）过度分期（73%和66%），敏感性也较差（MRI为15%；ERUS为37%），但特异性较高（两者均为95%）。此外，MRI和ERUS的淋巴结重建准确率约为72%[48]。

随着时间的推移，WW治疗晚期直肠癌的经验也在不断积累。早期研究中的大多数患者没有使用现代成像技术，包括MRI和ERUS进行分期或随访，主要是因为这些技术没有广泛应用。因此，cCR的评估几乎完全基于临床/内镜检查。Habr Gama等人界定，cCR患者后续需要在nCRT完成后每8周进行一次密集的随访评估[46]。此外，在早期的cCR分类研究中，为了排除需要立即补救的早期复发，任意定义了1年无疾病间隔期。

在早期的一篇文章中，Habr-Gama等人报道了265例直肠远端腺癌患者接受nCRT治疗的结果（5040 cGy加5-氟尿嘧啶）[40]。只有26.8%的患者有cCR，2.8%的患者发生腔内复发，随后成功补救，4.2%的患者发生转移（随访57个月）。一份更大的报告证实了这种方法的安全性[42]。

继圣保罗小组的WW相关经验发表后，其他中心也相继发表了关于无需立即手术的局部进展期直肠癌多模式治疗的系列报道。Maas等人利用MRI发现只有11%的患者有接受WW的适应证。这些患者的2年DFS（89% vs 93%）和OS率（100% vs 91%）与pCR患者相似。接受手术治疗的患者有更多的肠功能障碍并发症。

Appelt等人对可切除远端直肠腺癌患者进行了前瞻性评估[49]。在本试验中，患者接受了大剂量外照射治疗（60 Gy，直肠内增强5 Gy）和口服替加氟尿嘧啶。78%的确诊为cCR的患者最初没有接受根治性手术。随访1年和2年，累积局部复发率分别为15%和26%。所有患者均经手术补救成功。

Smith等报道了32例直肠癌患者28个月随访的结果。WW组的局部复发率为21%，而在同一中心接受治疗的pCR患者中局部复发率为0[50]。对所有局部复发的患者进行成功的补救性手术，两组结果相似。73例获得cCR的患者的最新数据显示，26%（3.5年随访）的患者局部肿瘤复发，几乎所有患者都通过手术补救治愈。保肛率为77%。总的来说，两组之间的DFS和DFS是相似的。

Habr-Gama等人发表了70例接受扩大nCRT（也称为巩固nCRT）化疗的患者的结果[51]。完成治疗的69例患者中有47例（68%）在nCRT后10周出现cCR。其中39例持续12个月。4例术后1年以上局部复发。总的来说，35名（50%）患者在平均随访近4年后没有接受过手术。

在最初的12个月的随访中，有相当比例的cCR患者仍可能出现局部治疗失败，这意味着在cCR的适当识别方面仍需要显著的改进。

最近，OnCoRe项目评估了WW在他们所谓的“现实世界多中心环境”中的接受程度。在这项试验中，109名nCRT后出现cCR的患者没有立即手术治疗，109名患者接受了手术治疗。未立即手术的患者在3年DFS方面有轻微差异（88% vs 78%），无结肠切除生存率更好（74% vs 47%）。

尽管这些nCRT完全临床反应没有立即手术的有利的经验，但是两项研究报告最近试图对使用WW方法提出警告。通过查询美国国家癌症数据库（NCDB），Ellis等人试图将nCRT后无手术切除与病例数少的中心、无保险患者和更差的长期生存率联系起来。然而，这些研究强调了将这种方法局限于严格挑选患者的重要性，这些患者在nCRT后对反应进行了彻底的评估，并获得了完全的临床反应。在NCDB中，没有关于肿瘤反应的信息，这两项研究中的患者很可能除了出现cCR外从未接受过手术。换句话说，nCRT后不手术与nCRT后完全临床反应后不立即手术有很大不同[52-55]。

最后，努力尝试减少新辅助放疗的使用。在经历了转移性疾病的单纯化疗后，PROSPECT研究正在探索局部进展期直肠癌单纯新辅助化疗的影响。对单纯化疗产生良好反应的患者可能接受根治性手术，甚至WW（如果获得完全的临床反应），而只有对化疗反应较差的患者仍需接受进一步（标准）CRT。实施预先化疗的想法是为了消除微转移疾病，同时避免骨盆放射治疗的潜在缺点。初步数据显示近30%的完全病理反应率的有前景结果[56]。

结论

总之，直肠癌的治疗在过去的几十年里有了很大的发展，并要求结合多学科合作的方法。尽管通过适当的手术切除更容易实现局部控制，但新辅助方法可以提供显著的肿瘤消退。在肿瘤反应评估显示肿瘤完全消退的证据前提下，允许采取器官保留策略。未来的研究需解决这些不同治疗策略的病理学和功能结果，以进一步优化手术、放疗和化疗的作用。

Acknowledgments

Funding: None.

Footnote

Conflicts of Interest: All authors have completed the ICMJE uniform disclosure form (available at http://dx.doi.org/10.21037/ales.2017.03.18). Dr. Pagin São Julião reports personal fees from Johnson&Johnson, Medtronic, Roche, outside the submitted work. Dr. Borba Vailati reports personal fees from Johnson&Johnson, Medtronic, outside the submitted work. Dr. Perez reports personal fees from Johnson&Johnson, Medtronic, Roche, outside the submitted work. The other authors have no conflicts of interest to declare.

Ethical Statement: The authors are accountable for all aspects of the work in ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Open Access Statement: This is an Open Access article distributed in accordance with the Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 4.0 International License (CC BY-NC-ND 4.0), which permits the non-commercial replication and distribution of the article with the strict proviso that no changes or edits are made and the original work is properly cited (including links to both the formal publication through the relevant DOI and the license). See: https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/.

References

  1. Wanebo HJ, Koness RJ, Vezeridis MP, et al. Pelvic resection of recurrent rectal cancer. Ann Surg 1994;220:586-95; discussion 595-7. [Crossref] [PubMed]
  2. Monson JR, Weiser MR, Buie WD, et al. Practice parameters for the management of rectal cancer (revised). Dis Colon Rectum 2013;56:535-50. [Crossref] [PubMed]
  3. Heald RJ, Husband EM, Ryall RD. The mesorectum in rectal cancer surgery--the clue to pelvic recurrence? Br J Surg 1982;69:613-6. [Crossref] [PubMed]
  4. Massarweh NN, Artinyan A, Chang GJ. Neoadjuvant treatment for rectal cancer-A value-based proposition. J Surg Oncol 2016;114:304-10. [Crossref] [PubMed]
  5. Quirke P, Durdey P, Dixon MF, et al. Local recurrence of rectal adenocarcinoma due to inadequate surgical resection. Histopathological study of lateral tumour spread and surgical excision. Lancet 1986;2:996-9. [Crossref] [PubMed]
  6. Martling AL, Holm T, Rutqvist LE, et al. Effect of a surgical training programme on outcome of rectal cancer in the County of Stockholm. Stockholm Colorectal Cancer Study Group, Basingstoke Bowel Cancer Research Project. Lancet 2000;356:93-6. [Crossref] [PubMed]
  7. Read TE, Myerson RJ, Fleshman JW, et al. Surgeon specialty is associated with outcome in rectal cancer treatment. Dis Colon Rectum 2002;45:904-14. [Crossref] [PubMed]
  8. Hida J, Yasutomi M, Maruyama T, et al. Lymph node metastases detected in the mesorectum distal to carcinoma of the rectum by the clearing method: justification of total mesorectal excision. J Am Coll Surg 1997;184:584-8. [PubMed]
  9. Scott N, Jackson P, al-Jaberi T, et al. Total mesorectal excision and local recurrence: a study of tumour spread in the mesorectum distal to rectal cancer. Br J Surg 1995;82:1031-3. [Crossref] [PubMed]
  10. Nagtegaal ID, Quirke P. What is the role for the circumferential margin in the modern treatment of rectal cancer? J Clin Oncol 2008;26:303-12. [Crossref] [PubMed]
  11. Prolongation of the disease-free interval in surgically treated rectal carcinoma. Gastrointestinal Tumor Study Group. N Engl J Med 1985;312:1465-72. [Crossref] [PubMed]
  12. Fisher B, Wolmark N, Rockette H, et al. Postoperative adjuvant chemotherapy or radiation therapy for rectal cancer: results from NSABP protocol R-01. J Natl Cancer Inst 1988;80:21-9. [Crossref] [PubMed]
  13. NIH consensus conference. Adjuvant therapy for patients with colon and rectal cancer. JAMA 1990;264:1444-50. [Crossref] [PubMed]
  14. Krook JE, Moertel CG, Gunderson LL, et al. Effective surgical adjuvant therapy for high-risk rectal carcinoma. N Engl J Med 1991;324:709-15. [Crossref] [PubMed]
  15. Improved survival with preoperative radiotherapy in resectable rectal cancer. Swedish Rectal Cancer Trial. N Engl J Med 1997;336:980-7. [Crossref] [PubMed]
  16. Folkesson J, Birgisson H, Pahlman L, et al. Swedish Rectal Cancer Trial: long lasting benefits from radiotherapy on survival and local recurrence rate. J Clin Oncol 2005;23:5644-50. [Crossref] [PubMed]
  17. Kapiteijn E, Marijnen CA, Nagtegaal ID, et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer. N Engl J Med 2001;345:638-46. [Crossref] [PubMed]
  18. van Gijn W, Marijnen CA, Nagtegaal ID, et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer: 12-year follow-up of the multicentre, randomised controlled TME trial. Lancet Oncol 2011;12:575-82. [Crossref] [PubMed]
  19. Sauer R, Becker H, Hohenberger W, et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med 2004;351:1731-40. [Crossref] [PubMed]
  20. Sauer R, Liersch T, Merkel S, et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer: results of the German CAO/ARO/AIO-94 randomized phase III trial after a median follow-up of 11 years. J Clin Oncol 2012;30:1926-33. [Crossref] [PubMed]
  21. Gerard JP, Rostom Y, Gal J, et al. Can we increase the chance of sphincter saving surgery in rectal cancer with neoadjuvant treatments: lessons from a systematic review of recent randomized trials. Crit Rev Oncol Hematol 2012;81:21-8. [Crossref] [PubMed]
  22. Bujko K, Nowacki MP, Nasierowska-Guttmejer A, et al. Long-term results of a randomized trial comparing preoperative short-course radiotherapy with preoperative conventionally fractionated chemoradiation for rectal cancer. Br J Surg 2006;93:1215-23. [Crossref] [PubMed]
  23. Ngan SY, Burmeister B, Fisher RJ, et al. Randomized trial of short-course radiotherapy versus long-course chemoradiation comparing rates of local recurrence in patients with T3 rectal cancer: Trans-Tasman Radiation Oncology Group trial 01.04. J Clin Oncol 2012;30:3827-33. [Crossref] [PubMed]
  24. MERCURY Study Group. Diagnostic accuracy of preoperative magnetic resonance imaging in predicting curative resection of rectal cancer: prospective observational study. BMJ 2006;333:779. [Crossref] [PubMed]
  25. Minsky BD. Short-course radiation versus long-course chemoradiation for rectal cancer: making progress. J Clin Oncol 2012;30:3777-8. [Crossref] [PubMed]
  26. Nilsson PJ, van Etten B, Hospers GA, et al. Short-course radiotherapy followed by neo-adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer--the RAPIDO trial. BMC Cancer 2013;13:279. [Crossref] [PubMed]
  27. Moore HG, Gittleman AE, Minsky BD, et al. Rate of pathologic complete response with increased interval between preoperative combined modality therapy and rectal cancer resection. Dis Colon Rectum 2004;47:279-86. [Crossref] [PubMed]
  28. Tulchinsky H, Shmueli E, Figer A, et al. An interval >7 weeks between neoadjuvant therapy and surgery improves pathologic complete response and disease-free survival in patients with locally advanced rectal cancer. Ann Surg Oncol 2008;15:2661-7. [Crossref] [PubMed]
  29. de Campos-Lobato LF, Geisler DP, da Luz Moreira A, et al. Neoadjuvant therapy for rectal cancer: the impact of longer interval between chemoradiation and surgery. J Gastrointest Surg 2011;15:444-50. [Crossref] [PubMed]
  30. Habr-Gama A, Perez RO, Proscurshim I, et al. Interval between surgery and neoadjuvant chemoradiation therapy for distal rectal cancer: does delayed surgery have an impact on outcome? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;71:1181-8. [Crossref] [PubMed]
  31. Francois Y, Nemoz CJ, Baulieux J, et al. Influence of the interval between preoperative radiation therapy and surgery on downstaging and on the rate of sphincter-sparing surgery for rectal cancer: the Lyon R90-01 randomized trial. J Clin Oncol 1999;17:2396. [Crossref] [PubMed]
  32. Kalady MF, de Campos-Lobato LF, Stocchi L, et al. Predictive factors of pathologic complete response after neoadjuvant chemoradiation for rectal cancer. Ann Surg 2009;250:582-9. [PubMed]
  33. Probst CP, Becerra AZ, Aquina CT, et al. Extended Intervals after Neoadjuvant Therapy in Locally Advanced Rectal Cancer: The Key to Improved Tumor Response and Potential Organ Preservation. J Am Coll Surg 2015;221:430-40. [Crossref] [PubMed]
  34. Lefevre JH, Mineur L, Kotti S, et al. Effect of Interval (7 or 11 weeks) Between Neoadjuvant Radiochemotherapy and Surgery on Complete Pathologic Response in Rectal Cancer: A Multicenter, Randomized, Controlled Trial (GRECCAR-6). J Clin Oncol 2016; [Epub ahead of print]. [Crossref] [PubMed]
  35. Biagi JJ, Raphael MJ, Mackillop WJ, et al. Association between time to initiation of adjuvant chemotherapy and survival in colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2011;305:2335-42. [Crossref] [PubMed]
  36. Habr-Gama A, Perez RO, Sabbaga J, et al. Increasing the rates of complete response to neoadjuvant chemoradiotherapy for distal rectal cancer: results of a prospective study using additional chemotherapy during the resting period. Dis Colon Rectum 2009;52:1927-34. [Crossref] [PubMed]
  37. Garcia-Aguilar J, Chow OS, Smith DD, et al. Effect of adding mFOLFOX6 after neoadjuvant chemoradiation in locally advanced rectal cancer: a multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol 2015;16:957-66. [Crossref] [PubMed]
  38. Maas M, Nelemans PJ, Valentini V, et al. Long-term outcome in patients with a pathological complete response after chemoradiation for rectal cancer: a pooled analysis of individual patient data. Lancet Oncol 2010;11:835-44. [Crossref] [PubMed]
  39. Habr-Gama A, de Souza PM, Ribeiro U Jr, et al. Low rectal cancer: impact of radiation and chemotherapy on surgical treatment. Dis Colon Rectum 1998;41:1087-96. [Crossref] [PubMed]
  40. Habr-Gama A, Perez RO, Nadalin W, et al. Operative versus nonoperative treatment for stage 0 distal rectal cancer following chemoradiation therapy: long-term results. Ann Surg 2004;240:711-7; discussion 717-8. [PubMed]
  41. Habr-Gama A, Perez RO, Nadalin W, et al. Long-term results of preoperative chemoradiation for distal rectal cancer correlation between final stage and survival. J Gastrointest Surg 2005;9:90-9; discussion 99-101. [Crossref] [PubMed]
  42. Habr-Gama A, Perez RO, Proscurshim I, et al. Patterns of failure and survival for nonoperative treatment of stage c0 distal rectal cancer following neoadjuvant chemoradiation therapy. J Gastrointest Surg 2006;10:1319-28; discussion 1328-9. [Crossref] [PubMed]
  43. Hendren SK, Morris AM. Evaluating patients undergoing colorectal surgery to estimate and minimize morbidity and mortality. Surg Clin North Am 2013;93:1-20. [Crossref] [PubMed]
  44. Marijnen CA, Kapiteijn E, van de Velde CJ, et al. Acute side effects and complications after short-term preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision in primary rectal cancer: report of a multicenter randomized trial. J Clin Oncol 2002;20:817-25. [Crossref] [PubMed]
  45. Habr-Gama A, Perez RO. Immediate surgery or clinical follow-up after a complete clinical response? Recent Results Cancer Res 2014;203:203-10. [Crossref] [PubMed]
  46. Habr-Gama A, Perez RO, Wynn G, et al. Complete clinical response after neoadjuvant chemoradiation therapy for distal rectal cancer: characterization of clinical and endoscopic findings for standardization. Dis Colon Rectum 2010;53:1692-8. [Crossref] [PubMed]
  47. Bipat S, Glas AS, Slors FJ, et al. Rectal cancer: local staging and assessment of lymph node involvement with endoluminal US, CT, and MR imaging--a meta-analysis. Radiology 2004;232:773-83. [Crossref] [PubMed]
  48. Memon S, Lynch AC, Bressel M, et al. Systematic review and meta-analysis of the accuracy of MRI and endorectal ultrasound in the restaging and response assessment of rectal cancer following neoadjuvant therapy. Colorectal Dis 2015;17:748-61. [Crossref] [PubMed]
  49. Appelt AL, Pløen J, Harling H, et al. High-dose chemoradiotherapy and watchful waiting for distal rectal cancer: a prospective observational study. Lancet Oncol 2015;16:919-27. [Crossref] [PubMed]
  50. Smith JD, Ruby JA, Goodman KA, et al. Nonoperative management of rectal cancer with complete clinical response after neoadjuvant therapy. Ann Surg 2012;256:965-72. [Crossref] [PubMed]
  51. Habr-Gama A, Sabbaga J, Gama-Rodrigues J, et al. Watch and wait approach following extended neoadjuvant chemoradiation for distal rectal cancer: are we getting closer to anal cancer management? Dis Colon Rectum 2013;56:1109-17. [Crossref] [PubMed]
  52. Ellis CT, Dusetzina SB, Sanoff H, et al. Long-term Survival After Chemoradiotherapy Without Surgery for Rectal Adenocarcinoma: A Word of Caution. JAMA Oncol 2017;3:123-5. [Crossref] [PubMed]
  53. Ellis CT, Samuel CA, Stitzenberg KB. National Trends in Nonoperative Management of Rectal Adenocarcinoma. J Clin Oncol 2016;34:1644-51. [Crossref] [PubMed]
  54. Habr-Gama A, Perez RO. No Surgery After Chemoradiation Is Not Equal to Nonoperative Management After Complete Clinical Response and Chemoradiation. J Clin Oncol 2016; [Epub ahead of print]. [Crossref] [PubMed]
  55. Habr-Gama A, São Julião GP, Perez RO. Caution! Survival after chemoradiation for rectal without surgery when surgery is required is awful! JAMA Oncol 2016; [Epub ahead of print].
  56. Schrag D, Weiser MR, Goodman KA, et al. Neoadjuvant chemotherapy without routine use of radiation therapy for patients with locally advanced rectal cancer: a pilot trial. J Clin Oncol 2014;32:513-8. [Crossref] [PubMed]
译者介绍
薛巍松
南方医科大学南方医院，医学博士，南方医科大学附属南方医院普外科博士后，从事胃肠外科临床及科研工作10余年，近年在国内外期刊发表多篇论著。（更新时间：2021/7/28）

（本译文仅供学术交流，实际内容请以英文原文为准。）

doi: 10.21037/ales.2017.03.18
Cite this article as: Araújo SEA, São Julião GP, Habr-Gama A, Vailati BB, Perez RO. Neoadjuvant chemoradiation therapy for rectal cancer: current status and perspectives for the surgeon. Ann Laparosc Endosc Surg 2017;2:87.

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